正如其名字的寓意（“精灵”，GENIE），贾内利亚的 GENIE 项目团队能 “实现愿望”。对生物学家而言幸运的是，这个 “精灵” 可不止满足三个愿望。

十多年来，GENIE 一直与贾内利亚的工具开发者及工具使用者合作，将创新生物传感器从新颖原型转化为实验室广泛使用的常规工具 —— 这项成就若仅靠单个实验室，几乎无法实现。

如今，该团队公布了最新合作成果。通过与工具开发者及贾内利亚支持团队合作，GENIE 研发出新一代传感器，可检测谷氨酸和 γ- 氨基丁酸（GABA）—— 这两种关键神经递质能帮助神经元彼此通信。此外，借助贾内利亚项目技术资源支持团队的助力，他们还改良了一款新工具，用于控制和研究果蝇体内特定神经回路。

“项目团队的核心价值在于：承担高通量、耗时长的大型项目 —— 这类项目贾内利亚没有任何一个实验室专门承接，也没有实验室愿意做，”GENIE 筛选经理杰里米・哈斯曼表示，“而这些合作正是关键所在。”

GENIE 拥有专属科学家团队，与贾内利亚各实验室紧密协作，并能调动贾内利亚的支持团队，这套 “制胜配方” 使其得以加速研发用于测量神经元活动的顶尖传感器。

该团队与工具开发者合作，筛选并测试数百种传感器变体，最终打造出顶尖传感器。这些传感器让全球研究人员能在活体动物中，以以往无法实现的空间和时间尺度追踪神经元活动。它们不仅为探索大脑工作机制开辟了新可能，还能让贾内利亚的工具开发者腾出精力研发新工具。

“这类项目需要团队协作，而非单靠个人力量，”GENIE 项目团队负责人格伦・特纳说，“工具开发者擅长研发各类传感器，若他们能充分发挥这一优势，打造出一系列优质原型，我们或许能在此基础上让这些传感器更完善。”

团队协作模式

贾内利亚的项目团队会将科学家们聚集起来，进行长达数年的合作，致力于推进那些有望改变整个科学领域、但在传统学术环境中或单靠一个实验室无法完成的大型项目。最终研发出的工具、获取的数据及知识，都会向科学界广泛共享。

GENIE 团队成员检查用于筛选生物传感器变体的原代神经元培养物健康状况。图片来源：HHMI 贾内利亚研究园区

GENIE 的成立旨在加速神经生理学领域基因工程蛋白传感器的研发 —— 这类工具能帮助神经科学家追踪大量神经元发出的信号。这些传感器利用特殊设计的蛋白质，检测与神经元活动相关的特定生物信号，并将其转化为可测量的输出（如荧光）。

研发基因工程蛋白传感器往往需要数年时间，且初代产品通常未针对生物研究进行优化。对单个实验室而言，改进初代原型不仅繁琐，甚至可能无法完成。

“很多传感器都‘夭折’在这一阶段：作为生化工具看似表现良好，但难以转化到实际研究中，要让它真正能用起来难度极大，” 特纳说。

为确保产品经过优化，GENIE 与贾内利亚的工具开发者密切合作，探索传感器的改进方向。在贾内利亚支持团队的协助下，他们打造出数百种传感器变体，并在培养的神经元中进行筛选 —— 培养的神经元能很好地模拟传感器在活体中的工作效果。

团队会找出对目标特性（如反应速度、荧光亮度）有改善作用的突变，再将这些突变组合，测试哪种组合效果最佳。之后，团队会不断调整变体，直至其能满足预期用途。

为在活体中测试新传感器，GENIE 与贾内利亚的生物实验室合作：让研究人员提前使用这些工具，同时确保传感器在向更广泛的科学界发布前性能可靠。

“我们不仅在贾内利亚内部推动科学进步，也在助力外部科研发展，” 哈斯曼说。

优化神经递质检测

两款用于检测神经递质的新型传感器，充分体现了 GENIE 的工作模式。其中，iGABASnFR2 是最新款 GABA 神经递质检测传感器，其研发是 GENIE 与贾内利亚某实验室（此次合作对象是贾内利亚前团队负责人洛伦・卢格的实验室）的典型协作案例。卢格与贾内利亚高级科学家乔纳森・马文研发出初代原型 iGABASnFR，这是首款用于检测抑制性神经递质 GABA 的传感器。相关研究发表在《eLife》期刊上。

“我们能观察到神经元活动，且通常是兴奋性活动，但在这些兴奋性信号之下，必然存在某种抑制性信号对其进行调控，而这款传感器能让我们直接观察到这种抑制性信号，” 特纳说。

贾内利亚内外的研究人员使用这款 GABA 传感器原型时，效果参差不齐。GENIE 与开发者合作，打造并筛选了近 4000 种变体，提升了传感器的灵敏度和反应速度，使其对生物学家更具实用价值。他们还研发出一个特殊版本：初始状态呈亮荧光，与 GABA 结合后荧光变暗，这样研究人员就能将其与其他指示剂搭配使用。

“这是一个绝佳案例：针对一款已被外界使用但效果不一的原型，我们找到能大幅提升灵敏度的方法，拓展了它的应用场景，” 哈斯曼说。

iGluSnFR3 是用于检测谷氨酸的传感器 —— 谷氨酸是大脑中最重要、含量最丰富的兴奋性神经递质之一。该传感器由贾内利亚前研究人员卡斯珀・波德戈尔斯基和阿比・阿加瓦尔研发。

2022 年发布时，这款第三代传感器是当时检测谷氨酸进入神经元树突的最快、最亮指示剂，但团队认为它仍有进一步优化的空间。部分生物学家还希望能有荧光持续时间更长的版本，以便研究更大范围的区域。

GENIE 通过与现任职于艾伦研究所的工具开发者合作，针对该分子的更多位点进行改良。团队筛选了超过 9000 种变体，最终研发出 iGluSnFR4f—— 这款传感器比第三代更灵敏、更亮、反应更快。相关细节已发布在预印本服务器 bioRxiv 上。

他们还研发出 iGluSnFR4s：灵敏度和亮度与 iGluSnFR4f 相当，但荧光消退速度更慢，可同时记录大量突触的信号。

“这是一个非常自然的研发终点，因为这款传感器的性能显著提升，为许多研究人员开辟了新实验方向，” 特纳说，“目前，这款传感器已向外界发布，我们会收集用户反馈，了解他们是否需要进一步优化，以及希望优化哪些方面。”

（参考文献：Abhi Aggarwal 等人，《灵敏度提升且失活速率可控的谷氨酸指示剂》，bioRxiv（2025），DOI：10.1101/2025.03.20.643984）

期刊信息：《eLife》、bioRxiv

信息来源：霍华德・休斯医学研究所